Лефлуномид: применение и побочные эффекты

Форма выпуска и состав

Лефлуномид выпускается в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой. Они имеют двояковыпуклую, круглую форму, а при разломе их ядро варьируется от почти белого до белого цвета. Цвет пленочной оболочки различается: для таблеток по 10 мг – от почти белого до белого с желтоватым оттенком, а для таблеток по 20 мг – от желтого до зеленовато-желтого. Препарат упакован по 10 штук в контурные ячейковые упаковки, в картонной коробке содержится 3 упаковки; также доступны банки из полимера по 30 или 100 штук, в картонной упаковке находится 1 банка.

Каждая таблетка, покрытая пленочной оболочкой, включает в себя:

• активное вещество: лефлуномид – 10 или 20 мг;
• вспомогательные вещества: микрокристаллическая целлюлоза, моногидрат лактозы, повидон (Коллидон 25 или 30, Пласдон К-25 или К-29/32), коллоидный диоксид кремния, кросповидон, стеарат магния;
• пленочная оболочка: опадрай II желтый (серия 85) [состав: тальк, частично гидролизованный поливиниловый спирт, полиэтиленгликоль 3350 (макрогол 3350), красители: диоксид титана, алюминиевый лак на основе хинолинового желтого красителя].

Врачи отмечают, что лефлуномид является эффективным средством для лечения различных аутоиммунных заболеваний, таких как ревматоидный артрит. Он действует, подавляя пролиферацию клеток и уменьшая воспалительные процессы в организме. Специалисты подчеркивают, что препарат может значительно улучшить качество жизни пациентов, снижая симптомы и замедляя прогрессирование болезни. Однако, как и любое лекарственное средство, лефлуномид имеет свои побочные эффекты, включая риск токсичности для печени и возможные нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта. Врачи рекомендуют тщательно контролировать состояние пациентов и проводить регулярные обследования, чтобы минимизировать риски и обеспечить максимальную эффективность лечения.

https://youtube.com/watch?v=A64HL8cjdoA

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

В качестве активного компонента данного препарата используется метаболит лефлуномида – терифлуномид (А771726), который в условиях организма ингибирует дегидрооротатдегидрогеназу и демонстрирует антипролиферативные свойства. В экспериментах in vitro А771726 замедляет пролиферацию, вызванную митогенами, а также синтез ДНК в Т-лимфоцитах. Антипролиферативная активность А771726, вероятно, связана с нарушением биосинтеза пиримидина, поскольку добавление уридина в клеточную культуру устраняет ингибирующее действие терифлуномида. Избирательное взаимодействие А771726 с дегидрооротатдегидрогеназой было установлено с помощью радиоизотопных лигандов, что объясняет способность изотопа подавлять этот фермент и пролиферацию лимфоцитов, что является одним из ключевых этапов в развитии ревматоидного артрита на стадии G1.

Кроме того, активный метаболит лефлуномида также подавляет экспрессию рецепторов к интерлейкину-2 (CD25) и антигенов, связанных с клеточным циклом, таких как Ki-67 и PCNA.

Обычно положительные изменения в состоянии пациента начинают проявляться через 4–6 недель после начала терапии и могут усиливаться в течение 17–26 недель.

Лефлуномид — это препарат, который часто обсуждается среди пациентов с ревматоидным артритом и другими аутоиммунными заболеваниями. Многие отмечают его эффективность в снижении воспаления и облегчении болевого синдрома. Пользователи делятся положительными отзывами о том, как Лефлуномид помог улучшить качество их жизни, позволяя вернуться к привычным занятиям. Однако не обходится и без критики: некоторые пациенты сообщают о побочных эффектах, таких как тошнота, диарея или выпадение волос. Важно отметить, что реакция на препарат может быть индивидуальной, и многие рекомендуют предварительно проконсультироваться с врачом. В целом, Лефлуномид вызывает смешанные чувства, но для многих он стал надежным помощником в борьбе с болезнью.

https://youtube.com/watch?v=uX9YbLtdDVY

Фармакокинетика

Лефлуномид проходит метаболизм в стенках желудочно-кишечного тракта и печени, превращаясь в единственный активный метаболит – терифлуномид (А771726). В плазме, моче и кале можно обнаружить лишь незначительные количества неизмененного лефлуномида.

Ключевые фармакокинетические параметры лефлуномида:

• всасывание: при пероральном приеме 82–95% вещества абсорбируется, при этом пища не влияет на его биодоступность;
• распределение: максимальная плазменная концентрация (Cmax) метаболита достигается в течение 1–24 часов после однократного приема. Стабильные уровни плазменной концентрации устанавливаются примерно через 7 недель, если не использовалась нагрузочная доза. Период полувыведения (T1/2) А771726 составляет около 2 недель, что позволяет быстрее достичь стабильной концентрации при использовании насыщающей дозы 100 мг в сутки в первые 3 дня лечения. Поддерживающая доза 20 мг/сут помогает поддерживать среднюю концентрацию метаболита в плазме на уровне около 35 мг/л, где он быстро связывается с альбуминами. Несвязанная фракция терифлуномида составляет примерно 0,62%. У пациентов с ревматоидным артритом и хронической почечной недостаточностью связывание А771726 может быть более изменчивым и немного сниженным;
• метаболизм: лефлуномид преобразуется в один основной метаболит – А771726, а также в несколько вторичных, включая 4-трифторметиланилин. Этот процесс, как и дальнейший метаболизм А771726, происходит в микросомальных и других клеточных фракциях под воздействием различных ферментов. Исследования взаимодействия вещества с неспецифическим ингибитором цитохрома Р450 циметидином и неспецифическим индуктором рифампицином показали, что in vivo CYP-ферменты в незначительной степени участвуют в метаболизме лефлуномида;
• выведение: метаболит А771726 выводится из организма медленно, клиренс составляет 31 мл в час. Лефлуномид экскретируется с калом, возможно, из-за билиарной экскреции, а также с мочой. T1/2 – около 2 недель.

У пациентов, проходящих амбулаторный хронический перитонеальный диализ, фармакокинетические характеристики А771726 аналогичны показателям здоровых добровольцев. У пациентов на гемодиализе метаболит выводится быстрее, что связано не с извлечением препарата в диализат, а с его вытеснением из связи с белками. Хотя клиренс А771726 увеличивается почти в 2 раза, конечный период полувыведения остается таким же, как у здоровых добровольцев, поскольку объем распределения увеличивается одновременно с клиренсом.

Фармакокинетика препарата у пациентов с печеночной недостаточностью, а также у детей и подростков младше 18 лет не была изучена.

Пациентам старше 65 лет не требуется корректировка дозировки, так как фармакокинетические характеристики препарата у них схожи с показателями средней возрастной группы.

Показания к применению

В соответствии с рекомендациями, Лефлуномид следует использовать в качестве основного медикамента для лечения взрослых, страдающих от активной формы ревматоидного артрита, с целью облегчения симптомов заболевания и замедления прогрессирования структурных повреждений суставов, а также при активной форме псориатического артрита.

https://youtube.com/watch?v=nbpD1JGPFxs

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• выраженные нарушения кроветворения в костном мозге: анемия, лейкопения (уровень лейкоцитов < 2,5×10^9/л), нейтропения (уровень нейтрофилов < 1,5×10^9/л), тромбоцитопения (уровень тромбоцитов < 100×10^9/л), не связанные с ревматоидным или псориатическим артритом;
• тяжелый иммунодефицит, включая СПИД (синдром приобретенного иммунодефицита);
• неконтролируемые инфекции в тяжелой форме;
• почечная недостаточность средней или тяжелой степени с клиренсом креатинина (КК) < 60 мл/мин;
• печеночная недостаточность;
• выраженная гипопротеинемия (в том числе при нефротическом синдроме);
• беременность и период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (дети и подростки);
• дефицит лактазы, непереносимость лактозы, мальабсорбция глюкозы-галактозы;
• повышенная чувствительность к лефлуномиду и/или другим компонентам препарата.

Женщины репродуктивного возраста, которые могут забеременеть, должны использовать надежные методы контрацепции во время лечения лефлуномидом. После завершения терапии беременность не рекомендуется до тех пор, пока уровень активного метаболита препарата в плазме не станет ниже 0,02 мг/л.

Мужчины репродуктивного возраста во время лечения лефлуномидом должны быть осведомлены о возможном негативном воздействии препарата на сперматозоиды и принимать меры для предотвращения беременности у своих партнерш.

Относительные противопоказания, при которых применение лефлуномида требует осторожности:

• наличие интерстициальных заболеваний легких в анамнезе (повышенный риск интерстициального поражения легких);
• анамнез анемии, лейкопении, тромбоцитопении и других нарушений кроветворения;
• одновременный или недавний прием препаратов с иммуносупрессивным или гематотоксическим действием;
• значительные отклонения от нормальных показателей крови, не связанные с ревматоидным артритом, перед началом лечения лефлуномидом (лейкоциты < 4×10^9/л, нейтрофилы < 2×10^9/л, тромбоциты < 150×10^9/л); необходим регулярный мониторинг гематологических показателей;
• одновременное применение фенитоина, варфарина, толбутамида, фенпрокумона и других препаратов (кроме НПВП), метаболизирующихся изоферментом CYP2C9;
• пожилой возраст (старше 60 лет), одновременный прием других нейротоксических средств, сахарный диабет (повышенный риск периферической нейропатии);
• легкая почечная недостаточность с КК 60–80 мл/мин (ограниченный опыт клинического применения).

Инструкция по применению Лефлуномида: способ и дозировка

Таблетки Лефлуномид следует принимать внутрь, проглатывая целиком и запивая достаточным количеством воды, независимо от приема пищи.

Начало лечения лефлуномидом должно проходить под контролем врача, который имеет опыт в лечении ревматоидного и псориатического артритов.

Рекомендации по дозировке:

• Ревматоидный артрит: лечение обычно начинается с ударной дозы – 100 мг (5 таблеток по 20 мг) один раз в день в течение 3 дней. Исключение начальной нагрузочной дозы может снизить риск возникновения побочных эффектов, таких как расстройства со стороны желудочно-кишечного тракта и влияние на уровень печеночных ферментов в крови. Рекомендуемая поддерживающая доза составляет 20 мг в сутки за один прием. Прием Лефлуномида в поддерживающей дозе с самого начала (без стартовой дозы в первые дни) не снижает его эффективность в лечении ревматоидного артрита. Если препарат плохо переносится в дозировке 20 мг, возможно снижение до 10 мг в сутки за один прием;
• Псориатический артрит: лечение начинается с нагрузочной дозы 100 мг (5 таблеток по 20 мг) один раз в день в течение 3 дней. Рекомендуемая поддерживающая доза – 20 мг в сутки за один прием.

Как правило, терапевтический эффект проявляется через месяц и может продолжать усиливаться в течение 4-6 месяцев. Для достижения результатов требуется длительный курс приема Лефлуномида.

Побочные действия

Частота возможных побочных эффектов со стороны различных систем и органов (классификация: очень часто (более 0,1); часто (более 0,01 – менее 0,1); нечасто (более 0,001 – менее 0,01); редко (более 0,0001 – менее 0,001); крайне редко (менее 0,0001); с неустановленной частотой (определить частоту побочного эффекта на основе имеющихся данных невозможно)):

• Сердечно-сосудистая система: часто – умеренное повышение артериального давления; редко – значительное повышение артериального давления.
• Желудочно-кишечный тракт: часто – диарея, тошнота/рвота, снижение аппетита, эрозивно-язвенные поражения слизистой оболочки рта (изъязвление слизистой, афтозный стоматит), боль в животе; нечасто – изменение вкусовых ощущений; крайне редко – панкреатит.
• Дыхательная система и медиастинальные расстройства: редко – интерстициальные заболевания легких (включая интерстициальную пневмонию) с риском летального исхода.
• Метаболизм: часто – незначительное повышение уровня креатинфосфокиназы в сыворотке крови; нечасто – незначительная гиперлипидемия, гипокалиемия, незначительная гипофосфатемия; с неустановленной частотой – незначительное повышение активности лактатдегидрогеназы, гипоурикемия из-за урикозурического эффекта.
• Центральная нервная система: часто – головокружение, головная боль, парестезии; нечасто – беспокойство; крайне редко – периферическая нейропатия.
• Скелетно-мышечная и соединительная ткани: с неустановленной частотой – тендосиновит, разрыв сухожилий (причинная связь с приемом Лефлуномида не установлена).
• Кожа и подкожная клетчатка: часто – экзема, зуд, усиленное выпадение волос, сухость кожи; нечасто – крапивница; крайне редко – синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз), мультиформная эритема, синдром Стивенса – Джонсона (злокачественная экссудативная эритема) – на данный момент установить причинную связь заболевания с лечением лефлуномидом не удалось, но ее нельзя исключать; с неустановленной частотой – пустулезный псориаз/обострение псориаза, дискоидная красная волчанка.
• Иммунная система: часто – легкие реакции гиперчувствительности, включая макулопапулезную и другие виды сыпи; крайне редко – серьезные анафилактические/анафилактоидные реакции, васкулит, в том числе кожный некротический (из-за основного заболевания невозможно установить их причинную связь с лечением лефлуномидом).
• Инфекции и инвазии: редко – развитие сложных инфекций в тяжелой форме и сепсиса, которые могут привести к летальному исходу; применение препаратов с иммуносупрессивным действием увеличивает восприимчивость к инфекциям, включая оппортунистические; повышается риск возникновения различных инфекций (например, ринит, бронхит и пневмония).
• Система кроветворения и лимфатическая система: часто – лейкопения; нечасто – анемия, незначительная тромбоцитопения; редко – панцитопения (вероятно, из-за антипролиферативного действия), лейкопения, эозинофилия; крайне редко – агранулоцитоз; недавнее, сопутствующее или последующее использование потенциально миелотоксических агентов может быть связано с повышенным риском гематологических эффектов.
• Печень и желчевыводящие пути: часто – повышение активности печеночных трансаминаз (особенно аланинаминотрансферазы, реже – гамма-глутамилтранспептидазы и щелочной фосфатазы), гипербилирубинемия; редко – гепатит, желтуха/холестаз; крайне редко – тяжелые поражения печени (печеночная недостаточность, острый некроз печени, которые могут быть фатальными).
• Нарушения обмена веществ и питания: часто – снижение массы тела, астения; крайне редко – анорексия.
• Репродуктивная система (у мужчин): с неустановленной частотой – незначительное снижение концентрации спермы, общего числа сперматозоидов и их подвижности.
• Почки и мочевыводящие пути: с неустановленной частотой – почечная недостаточность.
• Доброкачественные/злокачественные и неуточненные новообразования: применение некоторых иммуносупрессивных препаратов увеличивает риск малигнизации, особенно вероятность развития лимфопролиферативных заболеваний.

Передозировка

При наличии хронической или острой передозировки нежелательные реакции не наблюдаются или их проявления соответствуют профилю безопасности препарата. Наиболее распространенные симптомы включают: боль в животе, диарею, анемию, лейкопению и увеличение активности печеночных ферментов.

Для лечения передозировки лефлуномидом с целью ускорения выведения вещества из организма рекомендуется использовать колестирамин или активированный уголь. Колестирамин, принимаемый внутрь в суточной дозе 24 г (по 8 г три раза в день), снижает уровень А771726 в плазме на 40% через 24 часа и на 49–65% через 48 часов. Активированный уголь в виде суспензии, принимаемый перорально или вводимый через желудочный зонд в суточной дозе 200 г (по 50 г каждые шесть часов), уменьшает концентрацию А771726 в плазме на 37% через 24 часа и на 48% через 48 часов.

Гемодиализ и хронический амбулаторный перитонеальный диализ неэффективны для удаления лефлуномида из организма.

Особые указания

Применение Лефлуномида возможно только после проведения детального медицинского обследования.

Перед началом лечения необходимо учитывать вероятность увеличения числа нежелательных побочных эффектов у пациентов, которые ранее проходили терапию другими базисными средствами для лечения ревматоидного артрита, обладающими гепато- и гематотоксическими свойствами.

Активный метаболит лефлуномида, А771726, отличается длительным периодом выведения из организма, что может привести к проявлению побочных эффектов даже после прекращения приема препарата. Если возникают признаки токсичности или при переходе на другое базисное лекарственное средство, необходимо провести процедуру «отмывания» в течение 11 дней, следуя одному из двух предложенных вариантов:

1. Прием колестирамина по 8 г трижды в день.
2. Прием измельченного активированного угля по 50 г четыре раза в день.

Пациенты, у которых наблюдаются серьезные дерматологические реакции или тяжелые инфекции, должны немедленно прекратить лечение лефлуномидом и начать процедуру «отмывания».

Необходимо внимательно следить за состоянием пациентов с положительной туберкулиновой реакцией из-за риска активации туберкулеза.

Во время терапии лефлуномидом не рекомендуется проводить вакцинацию живыми вакцинами из-за длительного периода полувыведения препарата.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

Применение Лефлуномида может вызывать побочные эффекты, такие как головная боль и головокружение. Поэтому в процессе лечения рекомендуется проявлять осторожность при управлении автомобилем и выполнении задач, требующих высокой концентрации и быстроты реакции.

Применение при беременности и лактации

Лефлуномид не рекомендуется использовать во время беременности. Врачи должны информировать женщин репродуктивного возраста о том, что если беременность наступит в течение двух лет после завершения лечения лефлуномидом, существует высокая вероятность тератогенного воздействия препарата на развивающийся плод.

Перед началом терапии необходимо убедиться в отсутствии беременности, а в случае подозрения на ее наступление во время лечения следует незамедлительно сообщить об этом врачу. Специалист обязан объяснить пациентке возможные последствия для плода. Быстрое снижение уровня активного метаболита в плазме при подозрении на беременность возможно с помощью процедуры «отмывания», что значительно снижает риск негативного влияния лефлуномида на плод.

Женщины, принимающие лефлуномид и планирующие беременность, должны прекратить лечение и добиться снижения уровня активного метаболита А771726 до менее 0,02 мг/л, используя один из двух методов:

1. Ожидание: считается, что уровень метаболита опустится ниже 0,02 мг/л через два года после прекращения приема лефлуномида. В этот период необходимо воздерживаться от зачатия, а по истечении двух лет следует проверить уровень А771726 в плазме крови с повторным измерением не ранее чем через 14 дней. Если оба результата ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного эффекта отсутствует.
2. «Отмывание»: в течение 11 дней принимают колестирамин по 8 г трижды в день или активированный уголь в порошке по 50 г четыре раза в день, после чего проверяют уровень А771726 в плазме крови с повторным измерением не ранее чем через 14 дней. Если оба результата ниже 0,02 мг/л, риск тератогенного эффекта отсутствует. При уровне метаболита выше 0,02 мг/л следует рассмотреть возможность повторного проведения процедуры «отмывания».

Независимо от выбранного метода выведения лефлуномида из организма, планировать оплодотворение рекомендуется не ранее чем через 1,5 месяца после достижения уровня активного метаболита менее 0,02 мг/л.

Всем женщинам репродуктивного возраста по окончании терапии настоятельно рекомендуется пройти процедуру «отмывания».

Поскольку лефлуномид и его метаболиты проникают в грудное молоко, его применение противопоказано для женщин, находящихся в периоде лактации.

Применение в детском возрасте

В педиатрии использование Лефлуномида для лечения детей и подростков младше 18 лет не рекомендуется, так как нет достаточных данных о его эффективности и безопасности для данной возрастной категории.

При нарушениях функции почек

Лефлуномид не рекомендуется использовать у пациентов, страдающих от умеренной или тяжелой почечной недостаточности.

При нарушениях функции печени

Лефлуномид не рекомендуется использовать при наличии проблем с функцией печени.

Применение в пожилом возрасте

Корректировка дозировки Лефлуномида для пациентов старше 65 лет не требуется.

Лекарственное взаимодействие

Увеличение вероятности побочных эффектов может наблюдаться при недавнем или совместном использовании лекарств с гепато- или гематотоксическим действием, а также при их приеме после терапии лефлуномидом без предварительного проведения процедуры «отмывания».

Эффективность пероральных контрацептивов может снизиться в результате процедуры «отмывания» с использованием колестирамина или активированного угля, так как эти вещества способны влиять на усвоение прогестагенов и эстрогенов. В связи с этим, пероральные контрацептивы не могут гарантировать необходимый уровень защиты от беременности в указанный период.

Исследования in vitro показали, что А771726 способен ингибировать активность изофермента CYP2C9. Это означает, что существует риск возникновения нежелательных реакций при одновременном применении лефлуномида с препаратами, которые метаболизируются с участием данной ферментной системы, такими как варфарин, фенитоин и толбутамид.

Аналоги

Среди аналогов Лефлуномида можно выделить следующие препараты: Арресто, Арава, Лефлуномид Канон, Лефлайд, Лефомид, Элафра, Ралеф и ряд других.

Сроки и условия хранения

Сохранять при температуре не выше 25 °C в сухом и защищенном от света месте. Держать в недоступном для детей месте.

Срок хранения – 2 года.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы о Лефлуномиде

Согласно отзывам, у многих пациентов Лефлуномид вызывает значительные побочные эффекты, и его эффективность также вызывает сомнения. В то же время пожилые люди выражают недовольство тем, что препарат был исключен из перечня жизненно необходимых медикаментов и не будет предоставляться бесплатно по медицинским показаниям. При этом стоимость лекарства воспринимается как чрезмерно высокая.

Цена на Лефлуномид в аптеках

Приблизительная стоимость Лефлуномида за упаковку из 30 таблеток составляет: 10 мг – 1625 рублей, 20 мг – 1969 рублей.

Вопрос-ответ

Для чего принимают лефлуномид?

Лефлуномид (оригинальное торговое название Арава) — болезнь-модифицирующий (базисный) противоревматический препарат, применяющийся для лечения ревматоидного артрита и псориатического артрита. Оказывает антипролиферативное, иммуномодулирующее (иммуносупрессивное) и противовоспалительное действие.

Что лучше метотрексат или лефлуномид?

Эффективность лечения РА лефлуномидом в целом сопоставима с эффективностью лечения сульфасалазином и метотрексатом. Лефлуномид превосходит другие БПВП (метотрексат, сульфасалазин, плаквенил) в отношении влияния на качество жизни. Препарат может применяться в комбинации с метотрексатом и ГИБП.

Чем опасен лефлуномид?

На фоне применения данного препарата возможны тяжелые реакции со стороны кожных покровов. К ним относятся синдром Стивенса — Джонсона (ССД), токсический эпидермальный некролиз (ТЭН) и другие серьезные кожные реакции.

Как долго нужно принимать лефлуномид?

Внутрь, начальная доза — 100 мг однократно в течение 3 дней. Затем переходят на поддерживающее лечение — 10-20 мг 1 раз в день.

Советы

СОВЕТ №1

Перед началом приема лефлуномида обязательно проконсультируйтесь с врачом. Он поможет определить, подходит ли это лекарство именно вам, и назначит правильную дозировку.

СОВЕТ №2

Регулярно проходите медицинские обследования во время лечения лефлуномидом. Это поможет контролировать возможные побочные эффекты и оценить эффективность терапии.

СОВЕТ №3

Обратите внимание на возможные взаимодействия лефлуномида с другими лекарственными средствами. Убедитесь, что ваш врач знает о всех препаратах, которые вы принимаете, чтобы избежать нежелательных эффектов.

СОВЕТ №4

Следите за своим состоянием и сообщайте врачу о любых изменениях, таких как новые симптомы или ухудшение здоровья. Это поможет своевременно скорректировать лечение.