Апротинин: свойства и применение в медицине

Форма выпуска и состав

Лекарственные формы Апротинина:

• Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного (в/в) введения: это лиофилизированный порошок белого или почти белого цвета, который может поставляться с растворителем (бесцветная, прозрачная жидкость) или без него. Лиофилизат содержит 10 000 антитрипсиновых единиц (АТрЕ) и упакован в бесцветный стеклянный флакон, закрытый пробкой, алюминиевым колпачком и полиэтиленовой крышкой. Растворитель представляет собой раствор натрия хлорида 0,9% в объеме 2 мл, который находится в бесцветной стеклянной ампуле. Продукт может быть представлен в картонной упаковке, содержащей 1, 2, 3 или 5 флаконов; также возможны контурные ячейковые упаковки с 5 флаконами лиофилизата и соответствующим количеством ампул с растворителем. В картонной упаковке может быть 1, 2, 3 или 5 комплектов, состоящих из флаконов и ампул, или же 5 флаконов с лиофилизатом и 5 ампул с растворителем в одной упаковке.

• Раствор для в/в введения: это прозрачная жидкость с бледно-желтым или коричнево-желтым оттенком, упакованная по 10 мл в бесцветные стеклянные ампулы с точкой надлома или кольцом излома. В контурной ячейковой упаковке содержится 5 ампул, а в картонной упаковке можно найти 1, 2 или 5 упаковок.

Каждая упаковка включает инструкцию по применению Апротинина.

Состав лиофилизата на 1 флакон:

• Активное вещество: апротинин – 10 000 АТрЕ*;
• Дополнительные компоненты: хлористоводородная кислота 1% q. s. (для регулировки pH), маннитол.

Состав растворителя: натрия хлорид 0,9%, вода для инъекций.

Состав на 1 мл раствора:

• Активное вещество: апротинин – 10 000 калликреин инактивирующих единиц (КИЕ);

• Дополнительные компоненты: бензиловый спирт, натрия хлорид, вода для инъекций.

• 10 000 АТрЕ эквивалентно 13 300 КИЕ.

Врачи отмечают, что апротинин, как ингибитор протеаз, имеет свои преимущества и недостатки в клиническом применении. С одной стороны, он может эффективно снижать риск кровотечений во время хирургических вмешательств, особенно в кардиохирургии. Это позволяет уменьшить потребность в трансфузиях и улучшить исходы операций. С другой стороны, специалисты подчеркивают, что использование апротинина связано с потенциальными рисками, такими как аллергические реакции и нарушения функции почек. Некоторые исследования также указывают на возможные долгосрочные последствия для здоровья пациентов. Врачи рекомендуют тщательно взвешивать показания и противопоказания перед назначением препарата, основываясь на индивидуальных характеристиках пациента и клинической ситуации.

https://youtube.com/watch?v=-K6v3Q2TzEA

Фармакологические свойства

Фармакодинамика

Апротинин является ингибитором протеолитических ферментов с широким спектром действия, обладая гемостатическими и антифибринолитическими свойствами. Он участвует в формировании обратимых стереометрических комплексов с ферментами, что приводит к снижению активности тканевого и плазменного калликреина, плазмина и трипсина. Это, в свою очередь, подавляет фибринолиз и синтез тромбина, обеспечивая гемостатический эффект при коагулопатиях. Действующее вещество угнетает контактную фазу активации свертывания, которая запускает гемокоагуляцию и одновременно активирует фибринолиз. При использовании аппарата искусственного кровообращения (АИК) часто наблюдается активация контактной фазы коагуляции из-за взаимодействия крови с инородными поверхностями.

Апротинин также снижает системный воспалительный ответ, возникающий во время хирургических вмешательств с использованием АИК, что приводит к взаимной активации фибринолиза и системы гемостаза, а также к активации гуморальных и клеточных реакций.

Благодаря блокировке кинин-калликреиновой системы, Апротинин может применяться для профилактики и лечения шока различного происхождения, а также при ангионевротическом отеке. Препарат препятствует высвобождению воспалительных цитокинов и снижает потерю гликопротеинов (ГП) Ib, IIb, IIIa тромбоцитами, а также не позволяет гранулоцитам экспрессировать противовоспалительные адгезивные ГП (IIb).

Применение данного препарата во время хирургических операций с использованием АИК позволяет сократить объем кровопотери и уменьшить потребность в гемотрансфузии.

Существующие данные о его эффективности при остром и хроническом панкреатите достаточно противоречивы, и в некоторых исследованиях терапевтический эффект Апротинина при панкреатитах не был подтвержден.

Активность препарата выражается в КИЕ, АТрЕ, а также в трипсин-инактивирующих единицах Европейской Фармакопеи (Ph.Eur.U); 1 АТрЕ соответствует 1,33 КИЕ, а 1 Ph.Eur.U равен 1800 КИЕ.

Апротинин — это препарат, который вызывает множество обсуждений среди медицинских работников и пациентов. Многие отмечают его эффективность в снижении кровопотерь во время хирургических вмешательств, особенно в кардиохирургии. В отзывах хирургов подчеркивается, что использование апротинина позволяет сократить необходимость в переливании крови, что, в свою очередь, снижает риск осложнений. Однако не обошлось и без критики: некоторые специалисты указывают на возможные побочные эффекты и риски, связанные с его применением, включая аллергические реакции и влияние на почки. Пациенты, принимавшие апротинин, делятся разными впечатлениями — от положительных результатов до опасений по поводу его безопасности. В целом, обсуждение апротинина продолжает оставаться актуальным, и многие ждут новых исследований, которые помогут прояснить его место в современной медицине.

https://youtube.com/watch?v=mr6HuPhIp3M

Фармакокинетика

В процессе изучения фармакокинетических свойств Апротинина у здоровых участников и пациентов с сердечными заболеваниями, а также в условиях применения аппарата искусственного кровообращения или во время операций по гистерэктомии, было установлено, что при введении доз от 0,5 до 2 миллионов КИЕ препарат демонстрирует линейную фармакокинетику.

После внутривенного введения активное вещество быстро распределяется в внеклеточном пространстве (объем распределения в равновесии составляет около 20 литров), временно накапливается в почках и в меньшей степени в хрящевой ткани. Быстрое распределение Апротинина объясняет значительное начальное снижение его концентрации в плазме и короткий начальный период полувыведения (Т1/2), который составляет от 0,3 до 0,7 часа. Конечный Т1/2 может колебаться от 5 до 10 часов.

Средние равновесные плазменные концентрации Апротинина во время операции составляют 175–281 КИЕ/мл при следующем режиме применения: нагрузочная доза внутривенно – 2 миллиона КИЕ, первичная внутривенная инфузия – 2 миллиона КИЕ, непрерывное инфузионное вливание – 0,5 миллиона КИЕ каждый час на протяжении всей операции. При использовании половинных доз средние равновесные плазменные концентрации составляют 110–164 КИЕ/мл.

Препарат практически не проникает через плацентарный барьер и не обнаруживается в ликворе.

Метаболизм активного вещества происходит с помощью лизосомальных ферментов в почках, в результате чего образуются неактивные производные – короткие пептидные цепи и аминокислоты. В течение 48 часов с мочой выводится от 25 до 40% в виде неактивных метаболитов. Активный Апротинин в моче обнаруживается в минимальных количествах – менее 5% от введенной дозы.

Показания к применению

Апротинин используется в терапии следующих заболеваний:

• для предотвращения интраоперационных кровопотерь и уменьшения объема гемотрансфузий во время операций аортокоронарного шунтирования (АКШ) с использованием аппарата искусственного кровообращения (АИК);
• для лечения кровотечений, связанных с гиперфибринолитическими расстройствами гемостаза, включая посттравматические и послеоперационные кровотечения, а также в период до, после и во время родов; геморрагические осложнения, возникающие в результате тромболитической терапии.

https://youtube.com/watch?v=5nYiCUCzoz4

Противопоказания

Абсолютные противопоказания:

• гипокоагуляция, вызванная синдромом диссеминированного внутрисосудистого свертывания (ДВС-синдром);
• возраст до 18 лет;
• I и III триместры беременности;
• гиперчувствительность к апротинину (включая наличие антител к белкам крупного рогатого скота – IgG) и к любым другим компонентам препарата.

Относительные противопоказания (необходимо проявлять особую осторожность):

• использование апротинина в течение последних 12 месяцев;
• наличие в анамнезе реакций гиперчувствительности (в том числе к белку крупного рогатого скота);
• одновременное выполнение операций на сердце, таких как АКШ, и других хирургических вмешательств (не установлено соотношение риск/польза);
• хирургические процедуры, проводимые на фоне остановки кровообращения или глубокой гипотермии;
• применение миорелаксантов центрального действия за 2–3 дня до планируемого введения апротинина (существует риск тромбообразования в мелких периферических сосудах).

Апротинин, инструкция по применению: способ и дозировка

Лиофилизированный препарат Апротинин, а также его готовый раствор вводят внутривенно, как медленно, так и капельно.

Для снижения риска аллергических реакций рекомендуется за 15 минут до применения препарата использовать блокаторы H1-гистаминовых рецепторов. Важно всегда иметь возможность оказания неотложной помощи в случае возникновения аллергической или анафилактической реакции.

Перед назначением препарата каждому пациенту следует провести тест на наличие антител (IgG). Дозу следует вводить только при отсутствии аллергической реакции.

Для приготовления раствора из лиофилизата необходимо развести содержимое одного флакона 9% раствором хлорида натрия (прилагаемым растворителем) в объеме 2 мл. Если в готовом растворе имеются нерастворимые частицы или он выглядит непрозрачным, препарат использовать нельзя. Остатки неиспользованного раствора после инъекции подлежат утилизации.

Готовый раствор следует вводить медленно, со скоростью 2–3 мл/мин, при этом максимальная скорость не должна превышать 5–10 мл/мин. Во время введения пациент должен находиться в горизонтальном положении, лежа на спине. Апротинин рекомендуется вводить через магистральные вены, избегая одновременного введения других препаратов.

Начальная доза препарата составляет 751 880–1 503 760 АТрЕ (1–2 млн КИЕ), которую вводят внутривенно медленно в течение 15–20 минут после начала анестезии и до выполнения стернотомии. Следующую аналогичную дозу (751 880–1 503 760 АТрЕ) следует добавлять к первичному объему АИК «сердце – легкие».

Для достижения необходимого разведения и предотвращения взаимодействия с гепарином, раствор добавляют к первичному объему в период рециркуляции. После завершения болюсной инъекции и до конца операции необходимо установить постоянное инфузионное вливание со скоростью 187 970–375 940 АТрЕ (250–500 тыс. КИЕ) в час. Общая курсовая доза препарата не должна превышать 5 263 158 АТрЕ (7 млн КИЕ).

При нарушениях гемостаза до родов, во время родоразрешения и в послеродовом периоде рекомендуется вводить раствор в начальной дозе 931 тыс. КИЕ, а затем – по 186,2 тыс. КИЕ каждый час до остановки кровотечения.

Побочные действия

Использование Апротинина может привести к ряду побочных эффектов, затрагивающих различные системы и органы:

• Иммунная система: в редких случаях – аллергические реакции, включая анафилактоидные и анафилактические; в крайне редких случаях – анафилактический шок, который может угрожать жизни.
• Кровь и лимфатическая система: в крайне редких случаях – коагулопатии, ДВС-синдром.
• Почки и мочевыводящие пути: нечасто – нарушения функции почек, такие как олигурия, тубулярный некроз, острая почечная недостаточность.
• Сердечно-сосудистая система: нечасто – тромбозы, перикардиальный выпот, тромбоз или окклюзия коронарных артерий, ишемия миокарда, инфаркт миокарда; в редких случаях – артериальный тромбоз (возможны нарушения функции легких, почек и головного мозга); в крайне редких случаях – тромбоэмболия легочной артерии.
• Прочие (для лиофилизата): в редких случаях – значительное потоотделение, миалгия, бронхоспазм, повышение уровня сывороточного креатинина.
• Общие расстройства и местные реакции: в крайне редких случаях – тромбофлебит, реакции в месте инъекции или инфузии.

У пациентов, которые впервые получают Апротинин, вероятность возникновения аллергических или анафилактических реакций невелика. Однако при повторном использовании препарата, особенно в течение следующих 6 месяцев, риск нежелательных реакций со стороны иммунной системы может возрасти до 5%. Если препарат вводится спустя 6 месяцев после первого применения, вероятность развития таких побочных эффектов составляет 0,9%. При использовании Апротинина более двух раз в течение 6 месяцев риск серьезных аллергических или анафилактических реакций увеличивается.

Даже если при повторном применении препарата не наблюдалось аллергических реакций, существует вероятность возникновения серьезных аллергических реакций или анафилактического шока (включая возможность летального исхода) при последующем введении раствора. Зафиксированы случаи анафилактического шока при повторном введении препарата более чем через 12 месяцев после первого использования. Симптомы аллергических или анафилактических реакций могут включать: сыпь, зуд, крапивницу, тошноту, гипотензию, астму, бронхоспазм, а также с неустановленной частотой – психотические реакции, спутанность сознания, галлюцинации.

При возникновении реакций гиперчувствительности во время использования препарата необходимо немедленно прекратить введение раствора и провести соответствующее лечение.

Передозировка

На сегодняшний день не зарегистрировано ни одного случая передозировки апротинина.

Специальный антидот для данного препарата пока не установлен.

Особые указания

Апротинин не является заменителем гепарина.

Данный препарат может вызвать функциональные нарушения почек, особенно если в анамнезе имеются подобные заболевания. Совместное применение Апротинина с веществами, обладающими нефротоксичными свойствами (включая аминогликозиды), увеличивает вероятность возникновения этих побочных эффектов.

Лечение гиперфибринолиза и ДВС-синдрома возможно лишь после устранения всех проявлений последнего, и только на фоне профилактического применения гепарина.

Из-за риска развития аллергических и анафилактических реакций перед введением раствора (особенно при повторном использовании) необходимо тщательно оценить соотношение пользы и риска. За 10 минут до введения основной дозы препарата следует ввести пробную дозу – 10 тыс. КИЕ. Однако даже если после этого теста не наблюдается нежелательных эффектов, они могут возникнуть при использовании терапевтической дозы. При появлении реакций гиперчувствительности необходимо немедленно прекратить введение апротинина и провести стандартные неотложные мероприятия, включая внутривенное введение плазмозаменителей, преднизолона в дозе 250–1000 мг и адреналина в дозе 0,05–0,1 мг.

Перед началом лечения необходимо провести тест на наличие антител к Апротинину (IgG). У пациентов с такими антителами существует повышенный риск аллергических реакций, поэтому при их обнаружении применение препарата противопоказано. Если тестирование невозможно, а также если существует вероятность применения других препаратов апротинина в течение последних 12 месяцев, введение раствора также противопоказано.

Во время хирургических операций на грудном отделе аорты с использованием АИК и глубокой холодовой кардиоплегии необходимо крайне осторожно применять препарат на фоне адекватного использования гепарина. Поскольку тест на активированное свертывание не является стандартизированным методом для определения коагуляционной способности крови, применение апротинина может повлиять на различные методики проведения этого анализа. Тест на степень коагуляции (АСТ) с цеолитом в присутствии апротинина показывает более высокие значения, чем АСТ тест с каолином. Из-за различий в протоколах рекомендуется при наличии препарата учитывать минимальные значения АСТ теста – 750 секунд и АСТ теста с каолином – 480 секунд.

Стандартная доза гепарина, применяемая до кануляции сердца и добавляемая к первичному объему в АИК, не должна быть менее 350 международных единиц на 1 кг массы тела (МЕ/кг). Дополнительная доза гепарина рассчитывается с учетом веса пациента и продолжительности экстракорпорального кровообращения. Поскольку апротинин не влияет на метод титрования протамина, дополнительные дозы гепарина определяются в соответствии с его концентрацией, рассчитанной данным методом. Во время шунтирования уровень гепарина не должен опускаться ниже 2,7 единиц действия (ЕД)/мл (0,2 мг/кг) или ниже уровня, установленного до применения апротинина. При использовании последнего нейтрализацию гепарина протамином следует проводить только после завершения экстракорпорального кровообращения, основываясь на фиксированном объеме вводимого гепарина или под контролем метода титрования протамина.

Раствор содержит бензиловый спирт, суточная доза которого не должна превышать 90 мг/кг.

Влияние на способность к управлению автотранспортом и сложными механизмами

При применении Апротинина следует быть внимательным к управлению автомобилем и работе с техническими устройствами, так как могут возникнуть побочные реакции со стороны нервной системы, включая спутанность сознания.

Применение при беременности и лактации

Применение препарата Апротинин в первом и третьем триместрах беременности строго запрещено. Во втором триместре его использование возможно только в тех случаях, когда предполагаемая польза для матери значительно превышает потенциальные риски для плода. При оценке соотношения пользы и риска следует учитывать возможные негативные последствия для плода, связанные с серьезными побочными эффектами, которые могут возникнуть в ходе лечения (включая анафилактические реакции и остановку сердца), а также меры, предпринимаемые для их устранения.

Исследования по применению препарата в период лактации не проводились. Поскольку Апротинин не всасывается из желудочно-кишечного тракта, его выделение с материнским молоком считается потенциально безопасным для ребенка.

Влияние данного препарата на фертильность не было предметом исследований.

Применение в детском возрасте

Препарат не рекомендуется для использования лицам младше 18 лет, так как нет достаточной информации о его безопасности и эффективности для данной возрастной группы.

При нарушениях функции почек

При наличии нарушений работы почек не наблюдается изменений в фармакокинетических параметрах Апротинина, что исключает необходимость корректировки режима дозирования.

У пациентов с конечной стадией почечной недостаточности фармакокинетика данного препарата не была исследована.

При нарушениях функции печени

Нет достаточных данных, которые бы обосновывали необходимость изменения режима дозирования для пациентов с нарушениями функции печени.

Применение в пожилом возрасте

Пожилым людям не рекомендуется изменять схему дозирования препарата Апротинин.

Лекарственное взаимодействие

Препарат совместим с раствором гидроксиэтилированного крахмала (ГЭК), 20% раствором глюкозы и лактатным раствором Рингера. Не рекомендуется смешивать его с другими лекарственными растворами.

Апротинин оказывает дозозависимое ингибирование активности урокиназы и стрептокиназы.

Не следует комбинировать препарат с другими медикаментами, особенно с бета-лактамными антибиотиками, гормонами коры надпочечников и гепарином.

Апротинин может снижать активность неспецифической сывороточной холинэстеразы.

При совместном применении Апротинина и суксаметония хлорида увеличивается риск удлинения периода апноэ.

Аналоги

Среди аналогов Апротинина можно выделить такие препараты, как Апротекс, Ингитрил, Трасилол, Контрикал, Веро-Наркап и Гордокс.

Сроки и условия хранения

Держите в недоступном для детей месте, защищенном от света, при температуре не выше 25 °C, без заморозки.

Срок хранения препарата составляет 3 года, а растворителя – 5 лет.

Условия отпуска из аптек

Отпускается по рецепту.

Отзывы об Апротинине

По информации, встречающейся на специализированных ресурсах, Апротинин получил положительные отзывы в контексте лечения различных видов кровотечений, включая те, что возникают после операций и травм, а также при шоковых состояниях различного происхождения.

Отсутствуют сообщения о возникновении побочных эффектов.

Цена на Апротинин в аптеках

Точная цена на Апротинин в настоящее время не установлена, так как данный препарат отсутствует в аптечной сети.

Цена его аналога, Апротекса, представленного в виде лиофилизата для приготовления раствора для внутривенного введения (100 000 АТрЕ), может достигать 700 рублей за упаковку из 10 флаконов.

Вопрос-ответ

Для чего назначают апротинин?

Показания: панкреатит (острый, обострение хронического), панкреонекроз. Выполнение диагностических исследований и операций на поджелудочной железе (профилактика ферментативного аутолиза поджелудочной железы при операциях на ней и рядом расположенных органах брюшной полости).

Для чего используется апротекс?

Лечение и профилактика различных форм шока (эндотоксический, травматический, гемолитический). Коагулопатии, характеризующиеся вторичным гиперфибринолизом. Профилактика эмболий (послеоперационные, при политравмах). Профилактика послеоперационного паротита.

Что такое апротонин?

Апротини́н (англ. Aprotinin, CAS-код 9087-70-1, брутто-формула C284H432N84O79S7) — лекарственное средство, антиферментный препарат, получаемый из органов крупного рогатого скота (легкие и др.), поливалентный ингибитор протеаз. Торговое наименование — Аптотекс (лат.).

Куда делся апротинин?

Апротинин, являясь полипептидом, инактивируется в ЖКТ. Выводится с мочой в виде неактивных продуктов распада. T1/2 в терминальной фазе составляет 7-10 ч.

Советы

СОВЕТ №1

Перед началом применения апротинина обязательно проконсультируйтесь с врачом. Это поможет избежать возможных побочных эффектов и нежелательных взаимодействий с другими лекарственными средствами.

СОВЕТ №2

Обратите внимание на дозировку апротинина, рекомендованную вашим врачом. Не превышайте указанную дозу, так как это может привести к серьезным последствиям для здоровья.

СОВЕТ №3

Следите за своим состоянием во время лечения апротинином. Если вы заметили какие-либо необычные симптомы или ухудшение самочувствия, немедленно сообщите об этом врачу.

СОВЕТ №4

Изучите возможные побочные эффекты апротинина и будьте внимательны к своему организму. Знание о том, что может произойти, поможет вам быстрее реагировать на любые изменения в состоянии здоровья.