Как должна проводиться иммунотерапия при меланоме

Меланома– это злокачественная опухоль

, развивающаяся из пигментных клеток эпителия. Опухоль

достаточно агрессивная, способна к быстрому росту и метастазированию

. Именно эти ее свойства обусловливают необходимость иммунотерапии.

Оперативное лечение на поздних стадиях не приносит желаемого результата, являясь паллиативным методом терапии. В этом случае длякомплексного леченияиспользуют иммуномодулирующие препараты.

Фото 1. Иммуномодуляторы назначают на поздних стадиях и в больших дозах. Источник: Flickr (宇翾 侯).

Цитокины

Цитокинами называют белки в организме, которые стимулируют иммунную систему. При меланоме применяются два вещества из этой группы: интерферон-альфа и интерлейкин-2 (ИЛ-2). Их назначают на разных стадиях заболевания.

Иммунотерапия интерфероном и ИЛ-2 может применяться при прогрессирующей меланоме на поздних стадиях. В комбинации эти препараты помогают уменьшить опухолевые очаги у 10–20% пациентов. В начале лечения интерферон и интерлейкин всегда вводят внутривенно. В дальнейшем возможны подкожные инъекции, пациенты и их родственники могут делать уколы самостоятельно на дому. Но если в схему терапии входит ИЛ-2, возможны серьезные побочные эффекты, в частности, задержка жидкости в организме и ухудшение состояния пациента. Поэтому этот препарат вводят только в специализированных клиниках.

Кроме того, иммунотерапия интерфероном при меланоме применяется в качестве адъювантного лечения после операции. Это актуально, если опухоль имела большую толщину — значит, высок риск того, что она успела распространиться в организме. Активация противоопухолевого иммунитета помогает снизить риск рецидива.

Для того чтобы интерферон оказал выраженный эффект, нужны высокие дозы, а они чреваты серьезными побочными эффектами. Поэтому врач, когда назначает этот препарат для адъювантной терапии, должен оценить потенциальную пользу и возможные риски.

Назначение иммунотерапии

После сбора анамнеза пациент проходит полное обследование организма или после хирургического вмешательства по удалению опухоли назначают иммунотерапию. Основываясь на противопоказаниях, выбирают оптимальные лекарственные препараты.

Показания к терапии

Нужна терапия в восстановительный период после операции по удалению злокачественных новообразований. Размер образований достигает 1 миллиметр, рецидивы и быстроразвивающиеся клетки рака в равной степени становятся показанием к иммунотерапии.

Система иммунотерапии назначается практически в любых стадиях опухоли по рекомендации онколога и представляет собой дополнение к основному лечению против меланомы.

Противопоказания к иммунотерапии

Главным противопоказанием признана личная непереносимость состава лекарственных средств. Перед назначением препарата проводится обследование организма на аллергены, входящие в структуру иммуномодулирующего средства.

Выделяют общие противопоказания, связанные с заболеванием сердца и сосудистой системы, сюда относят ишемию, инфаркт и стенокардию. Беременность и грудное вскармливание – полные противопоказания к назначению.

Аутоиммунные заболевания, волчанка, болезнь Лайма и другие не позволят иммуностимуляторам выполнить свою работу, так как иммунитет сам провоцирует заболевания.

Онколитические вирусы

Вирусы — не всегда враги человеку, иногда они бывают полезны. Например, их можно изменить в лаборатории так, чтобы они помогали уничтожать злокачественную опухоль. Такие вирусы называют онколитическими, и они оказывают терапевтический эффект двумя путями:

• Непосредственно заражают опухолевые клетки и уничтожают их.
• Стимулируют иммунитет и заставляют его бороться со злокачественной опухолью.

При меланоме иногда применяют модифицированный вирус простого герпеса. Препарат называется T-VEC. Его вводят непосредственно в меланому или в пораженные лимфатические узлы раз в две недели. Это помогает уменьшить размеры опухоли, но не оказывает системного эффекта — не помогает в борьбе с метастазами в других частях тела.

Плюсы и минусы

Вывести точный процент положительной статистики иммунотерапии современными препаратами пока ученным не удалось. Однако они точно выделяют такие преимущества лечения меланомы при повышении иммунитета:

Использования терапии позволяет значительно продлить жизнь пациенту в неоперабельных случаях.

• С помощью иммунотерапии удается существенно повысить длительность жизни в случаях обширного метастазирования.
• Коррекция иммунитета помогает организму бороться с недугом в неоперабельных случаях.
• Иммунотерапия при меланоме 2 стадии развития может привести к полной ремиссии болезни.
• На начальном этапе заболевания активация защитных ресурсов организма может помочь вылечить онкологию без применения радикальной терапии.

Хоть такое лечение предполагает повышение иммунологических показателей, возможны и побочные эффекты. Причем возникать они могут как во время терапии, так и через несколько месяцев после ее окончания. Выражаются такой симптоматикой:

• Аллергическая реакция. Сыпь различной этиологии, покраснение дермы, зуд.
• Гипотония. Резко падают показатели АД.
• Высокая температура тела. Показатели выше 39 градусов, которые не реагируют на жаропонижающие лекарства.
• Интоксикация организма. Головокружение, тошнота, рвота, обезвоживание.

Отзывы наших пациентов

• «Медицина 24/7» — единственное место, где смогли помочь 9 апреля 2020 г.

  Наша клиника стала единственным местом, где смогли помочь пациентке. Все остальные от неё отказались из-за возраста и сопутствующих заболеваний. Причиной госпитализации стала угроза перелома первого поясничного позвонка на фоне вторичного поражения. Пациентке провели вертебропластику под КТ-контролем и первый курс иммунотерапии. Впереди дальнейшее лечение. «Единственная клиника, где мы нашли помощь и очень хороших специалистов. Выражаю благодарность докторам…

  читать дальше

• Лечение длиною в год. Отзыв пациентки 11 ноября 2019 г.

  Перед нами случай врачебной ошибки, борьбы за жизнь и её удачного исхода. Наталья поступила к нам в тяжелейшем состоянии, вызванным опухолью головного мозга. Благодаря стойкости пациентки, лечение дало хорошие результаты. Она не собиралась отчаиваться и сдаваться, а мы лишь дали ей возможность вернуться к полноценной жизни. В другой больнице Наталью три года…

  читать дальше

Зелбораф

Зелбораф (Вемурафениб) — препарат из группы ингибиторов BRAF, применяемый для иммунотерапии метастазирующей меланомы на поздних стадиях. Он был одобрен FDA в августе 2011 года, а Европейским агентством лекарственных средств — в 2012 году. Механизм действия. Что такое ингибиторы BRAF?

Зелбораф стал первым препаратом для лечения меланомы из группы ингибиторов BRAF. BRAF — ген, который кодирует одноименный белок-фермент. Он обеспечивает размножение клеток под контролем гормонов и факторов роста. В результате мутации гена BRAF происходят нарушения:

• избыточное деление клеток;
• ошибочная устойчивость клеток к апоптозу — запрограммированной естественной гибели.

Это приводит к возникновению раковой опухоли. Вемурафениб блокирует белок BRAF. Препарат действует очень быстро: после начала приема таблеток размеры опухоли обычно существенно уменьшаются в течение месяца. Одновременно нормализуется состояние больного, уменьшается раковая интоксикация.

Показания к применению

Зелбораф применяется для лечения меланомы на поздних стадиях. Препарат эффективен только в том случае, если у больного имеется мутация гена BRAF. Если же в клетках меланомы этот ген нормален, то препарат может, напротив, ускорить рост опухоли. Поэтому перед назначением Вемурафениба всегда проводится молекулярно-генетическое исследование. Сегодня FDA одобрен инновационный тест THxID BRAF Kit, разработанный компанией bioMérieux.

Борьба с меланомой продолжается

Ученые продолжают искать новые эффективные препараты против меланомы. Существует большой список молекул, которые могут в будущем стать мишенями для ингибиторов контрольных точек. Среди них белки CD40, CD47, CD73, CD137 и др. Они контролируют различные процессы в иммунной системе.

Адаптивная T-клеточная терапия предполагает использование собственных иммунных клеток пациента: их выделяют из крови, «обучают» атаковать опухолевые клетки, затем возвращают в организм. Это очень сложный и дорогой метод лечения, он пока еще не до конца изучен. Возможно, когда-нибудь такие процедуры станут доступны в онкологических клиниках по всему миру.

Ведутся исследования противоопухолевых вакцин. Есть надежда, что в качестве онколитических вирусов получится использовать вирус кори, Коксаки, осповакцины.

Прогресс не стоит на месте. Как только новые препараты против меланомы и других злокачественных опухолей проходят регистрацию в России, мы сразу же начинаем их применять. Пациенты в клинике Медицина 24/7 получают наиболее современные, эффективные виды лечения. Свяжитесь с нами, чтобы узнать о возможностях иммунотерапии при меланоме в нашей клинике.

Материал подготовлен заместителем главного врача по лечебной работе клиники «Медицина 24/7», кандидатом медицинских наук Сергеевым Петром Сергеевичем.

Преимущества иммунотерапии при меланоме перед классической химиотерапией

Пожалуй, главное преимущество иммунотерапии перед «классической тройкой» лечения рака — химиотерапией, хирургией и лучевой терапией — в том, что она действует более физиологично. В то время как классические методы лечения нарушают и подавляют естественную иммунную защиту, иммунотерапия, напротив, активирует её.

Еще одно преимущество иммунотерапии в том, что она обладает так называемым « эффектом памяти». За счет этого лечебные эффекты в организме сохраняются в течение длительного времени после того, как завершен курс лечения. Это способствует повышению выживаемости.

Методы, которые применяются в иммунотерапии, в отличие от химиопрепаратов, не атакуют здоровые клетки. Благодаря этому побочных эффектов обычно меньше, они не такие серьезные. Как правило, с ними удается легче справиться с помощью поддерживающей терапии.

Наконец, иммунотерапия, открывает большие перспективы в лечении онкозаболеваний на будущее. Иммунитет человека, его взаимодействия с раковыми клетками — область науки, в которой остается большой простор для исследований, еще предстоит узнать много нового. Ученые и врачи не теряют надежду, что, возможно, в один прекрасный день это поможет кардинально изменить подходы к лечению рака, создать более эффективные методы и спасать больше жизней.

Что собой представляет?

Иммунотерапия — способ терапии, направленный на активацию защитных механизмов организма, путем введения различных вакцин и сывороток. Она применяется в тех случаях, когда организм не способен самостоятельно справиться с атаками болезни. Такая терапия играет важную роль для борьбы с меланомой, поскольку раковые клетки разрушают иммунитет, и организм рано или поздно перестает противостоять росту раковых клеток. Иммунотерапия бывает двух видов.

Дабрафениб

Дабрафениб (Тафинлар) — новый препарат для иммунотерапии меланомы на поздней стадии, относящийся к группе ингибиторов белка BRAF. Он был одобрен FDA в 2014 году.

Как действует Тафинлар?

Дабрафениб, как и Зелбораф, блокирует белок, который образуется в результате мутации гена BRAF. Согласно статистике, около 50% всех больных меланомой на поздних стадиях имеют мутацию этого гена. Её распространенность зависит от расположения опухоли:

• больные с меланомой на коже имеют мутацию более чем в 50% случаев;
• меланома слизистых оболочек содержит мутировавшие клетки в 5% случаев;
• меланома глаза никогда не сопровождается такой мутацией.

Когда применяется Дабрафениб?

Показания к применению препарата:

• метастазирующая меланома на поздних стадиях;
• неоперабельная меланома.

При применении Дабрафениба не назначаются другие виды лечения меланомы, такие как иммунотерапия, лучевая терапия, химиотерапия.

В 2012 году в журнале «Ланцет», — одном из самых авторитетных медицинских изданий, — были опубликованы результаты сравнения эффективности Дабрафениба и Дакарбазина — препарата, который наиболее часто используется для лечения меланомы. Выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, оказалась существенно выше. В 2014 году ученые опубликовали обновленные результаты исследования. В течение 2-х лет выживаемость пациентов, принимавших Дабрафениб, составила 45%, а тех, кто получал Дакарбазин — 32%.

Чаще всего при приеме Дабрафениба отмечаются такие побочные эффекты, как утолщение кожи (гиперкератоз), лихорадка, головная боль, боли в суставах, потеря слуха, папилломы кожи. Наиболее тяжелые возможные побочные эффекты, которые встречаются редко: падение артериального давления, тяжелые ознобы, обезвоживание, тяжелые нарушения функции почек, повышение уровня сахара крови. Перед назначением препарата всегда проводят исследование, которое помогает убедиться, что у больного имеется мутация гена BRAF. Широко применяется тест THxID BRAF Kit.

Европейская онкологическая клиника сотрудничает с израильскими, европейскими и американскими врачами, которые накопили значительный опыт в лечении иммунопрепаратами последнего поколения.

Современные стандарты лечения прогрессирующей меланомы

Современное системное лечение неоперабельной или метастатической меланомы включает таргетную терапию и иммунотерапию. Таргетная терапия была разработана для меланомы с мутацией в кодоне BRAF V600, которая присутствует примерно в 50% случаев.
В ряде исследований доказано, что наиболее эффективное лечение для этой группы пациентов состоит из комбинации ингибитора BRAF и ингибитора MEK.

Иммуноонкологические агенты, одобренные для рутинного клинического применения, включают три ингибитора контрольной точки:

• иммуноглобулин против CLTA-4 (ипилимумаб); • два антитела против PD1 (ниволумаб и пембролизумаб); • онколитический вирус талимоген лахерпарепвек (T-VEC).

Адъювантная терапия

До недавнего времени стандартом лечения резецированной меланомы было лечение интерфероном.
Последствия этого лечения для выживания были ограничены.

Однако опубликованные результаты проекта EORTC 18071 изменили этот стандарт.

В этом рандомизированном клиническом испытании III фазы сравнивалось применение ипилимумаба (10 мг/кг) с плацебо у пациентов, перенесших резекцию меланомы III стадии. В этом исследовании 951 пациент был случайным образом (1:1) назначен для лечения ипилимумабом каждые 3 недели по 4 дозы, затем каждые 3 месяца до 3 лет или же до рецидива заболевания, а также на группу плацебо.

Частота пятилетней безрецидивной выживаемости составила 41% в группе ипилимумаба и 30% в группе плацебо. Общая 5-летняя выживаемость составила 65% в группе ипилимумаба и 54% в группе плацебо. Медиана безрецидивной выживаемости (RFS) в группе ипилимумаба была выше, чем в плацебо — 26,1 против 17,1 месяца.

Значительное улучшение было зарегистрировано в обеих популяциях: с макро- и / или микрометастазами в регионарные лимфатические узлы. Эффект лечения был еще более заметным в популяции с изъязвлением первичного участка.

Побочные эффекты, связанные с лечением, гораздо чаще наблюдались в группе ипилимумаба, чем на плацебо: у 54% пациентов отмечалась токсичность 3/4 степени по сравнению с 25% группы плацебо. У половины пациентов лечение ипилимумабом было прекращено из-за проблем безопасности, 5 пациентов умерли из-за токсичности.

В 2020 году адъювантный ипилимумаб получил одобрение Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), но это лечение имеет ограниченное применение из-за высокой оценки токсичности и стоимости: около 1 миллиона долларов за один курс лечения на пациента.

С другой стороны, представленное в 2020 году обновленное исследование указывает на улучшение безрецидивной и общей выживаемости. Общая 5-летняя выживаемость в группе ипилимумаба составила 65,4% и была значительно выше, чем в группе плацебо — 54,4%.

В настоящее время проводятся испытания антител против PD1 в адъювантных условиях.

В 2020 году сообщалось, что ниволумаб, назначаемый пациентам с меланомой после лимфаденэктомии (IIIB, IIIC, IV), связан с улучшением безрецидивной выживаемости примерно на 10% при низкой токсичности по сравнению с ипилимумабом.

Испытания с применением комбинаций анти-CTLA-4 и анти-PD-1 продолжаются.

Курс иммунотерапии и применяемые препараты

Препараты, используемые для восстановления иммунитета, основаны на белках и ферментах иммунной системы, созданных для ускорения процессов выздоровления. Часто химические препараты, по своему составу, схожи со старым и проверенным противовоспалительным и иммуностимулирующим средством – Ипилимупаб. Используемое лекарство насыщает организм дополнительными ферментами, блокируя действие клеток меланомы.

Большая часть препаратов используют внутривенно, небольшими дозами не более 6-7 дней подряд. Точный срок употребления определяет лечащий врач.

Часто иммунотерапия применяется для случаев, когда хирургическую операцию провести невозможно или опасно для жизни больного. Но есть один недостаток. Препараты иммунотерапии могут повредить и здоровые эпителиальные ткани.

Также лечение меланомы часто основывается еще на одном белковом препарате – Цитокине. Существуют и синтетические заменители такового. Применение иммуностимулирующих средств такого типа проводят как в медицинских учреждениях, так и в домашних условиях. Главное – точно выполнять инструкции врача и быть аккуратным с дозировкой и они будут поддерживать общее состояние больного. Все препараты иммунотерапии являются концентрированными и мощными. Неаккуратное применение того или иного, может привести к серьезному ухудшению состояния больного.

Препараты иммунотерапии вводятся внутривенно

Цитокином

Препарат Цитокином при совмещении с другими типами терапии часто способствует не только повышению иммунитета, но и блокировке развития опухолей. Часто таковое лекарство используют совместно с курсом химиотерапии. Существуют и недостатки Цитокинома. К таковым относят:

• повышение лейкоцитов в крови,
• появление отечности,
• кратковременное ухудшение общего состояния больного.

Интерферон

Самым популярным средством курса иммунотерапии является – Интерферон. Этот препарат медики используют на всех стадиях меланомы. Но одним из недостатков такового является его необходимость употребления только под присмотром медиков. Средство вводится в больших количествах внутривенно и способствует поддержанию иммунитета, а при совместном использовании с курсом иммунотерапии или радиоизлучения – дает ускоренные темпы избавления от раковых клеток и способствует полному выздоровлению пациента.

Интерферон , один из самых популярных препаратов

Преимущества и недостатки

Иммунотерапия является довольно молодым методом лечения рака. Несмотря на это, она уже успела себя зарекомендовать, обладая рядом преимуществ:

• Продление жизни у пациентов, больных раком последних стадий и имеющих метастазы даже в отделенных от опухоли органах.
• Иммунотерапия при меланоме повышает шансы на выздоровление в тех случаях, когда хирургическое вмешательство по удалению злокачественного образования невозможно.
• Повышение процента выживаемости среди онкологических больных.

Недостатки ⛔

Недостатки иммунотерапии при меланоме:

• имунностимулирующие препараты действуют опосредованно и не могут напрямую уничтожить раковые клетки;
• интерлейкин-2 в высоких дозах проявляет высокую полиорганную токсичность;
• препараты интерферона-альфа должны применяться длительно, требуют поддерживающих курсов (три инъекции в неделю), так как прекращение иммунотерапии ведет к рецидиву заболевания;
• сложность биохимической системы регуляции иммунного ответа и отсутствие объективных данных о генетически обусловленных особенностях иммунитета пациентов не дает возможности спрогнозировать результат лечения (почти в 30% случаев положительный клинический эффект отсутствует);
• дозировка определяется эмпирически, назначение оптимальной дозы требует иммунологического обследования каждого пациента;
• продолжительная стимуляция иммунитета часто приводит к его последующему угнетению.